Díky stále účinnější léčbě hemofilie se očekávaná délka života pacientů s hemofilií v posledních dvaceti letech přiblížila délce v běžné populaci. Současně s prodlužujícím se věkem, kterého se pacienti s hemofilií dožívají, se u nich častěji vyskytují komorbidity obdobné těm u starších jedinců v běžné populaci (Berger, 2016; Shapiro, 2019).

Co jsou komorbidity
Komorbidita označuje stav, kdy se u jednoho jedince/pacienta kromě základního onemocnění současně vyskytuje jedno nebo více dalších onemocnění nebo zdravotních poruch. S komorbiditami se nejčastěji setkáváme u starších lidí, mohou se ale vyskytnout v kterékoli věkové skupině. Komorbidity představují zdravotní problém v tom, že se různá onemocnění či zdravotní změny mohou vzájemně ovlivňovat a zhoršovat celkový zdravotní stav, a také v tom, že vyžadují podávání různých léčiv, která mezi sebou mohou interagovat a měnit svoji léčebnou účinnost i nežádoucí účinky. Proto je důležité u každého pacienta s hemofilií znát veškerá jeho onemocnění i to, jakým způsobem jsou léčena.

Komorbidity u pacientů s vrozenou hemofilií
Komorbidity u pacientů s vrozenou hemofilií můžeme rozdělit na ty, které nějakým způsobem přímo souvisí s hemofilií a/nebo její léčbou, a na ty, které s hemofilií nesouvisí. K nejčastějším s hemofilií přímo nesouvisejícím komorbiditám, které jsou charakteristické pro věkově starší populaci, patří onemocnění srdce a cév (kardiovaskulární), metabolická a nádorová onemocnění (Berger, 2016; Shapiro, 2019).

Hemofilická artropatie
Kloubní změny vznikající v důsledku opakovaných krvácení do kloubu (hemofilická artropatie) jsou komorbiditou přímo související s hemofilií. Tato komorbidita významně omezuje fyzickou aktivitu pacientů a působí jim chronickou bolest. Se stále se zlepšující účinností preventivní (profylaktické) léčby se výskyt závažných kloubních změn postupně snižuje (Shapiro, 2019).

Hepatitida C a HIV
Komorbiditami, které souvisely s léčbou hemofilie, byly virový zánět jater typu C (virová hepatitida C/CHC) a/nebo infekce virem lidského imunodeficitu (HIV), které vznikaly v důsledku podávání koncentrátů z krve dárců, kteří byli nositeli těchto virů. Poté, co byla v roce 1985 zavedena přísná kontrola přítomnosti virů HCV i HIV v krvi určené pro přípravu koncentrátů koagulačních faktorů, se tyto komorbidity v souvislosti s krevními převody nově téměř nevyskytují (Shapiro, 2019). V současné době se však jak hepatitida C, tak infekce HIV mohou v populaci pacientů s hemofilií vyskytovat jako komorbidity, které již nemají příčinnou souvislost s hemofilií a její léčbou. Chronická infekce virem HCV významně zvyšuje riziko vzniku karcinomu jater a infekce HIV zvyšuje riziko vzniku některých krevních a jiných často se vyskytujících nádorových onemocnění (Shmakova, 2020).

Kardiovaskulární komorbidity
Hypertenze
Zvýšený krevní tlak (hypertenze) se u pacientů s hemofilií vyskytuje zhruba stejně často jako v běžné populaci a obdobně jeho výskyt roste s věkem. Zatímco ve věku 40–50 let je hypertenze zjištěna zhruba u jedné čtvrtiny, ve věku 70–80 let je to až u 80 % pacientů s hemofilií (Berger, 2016). Nedostatečně kontrolovaná hypertenze zvyšuje u pacientů s hemofilií riziko nitrolebního krvácení.
Ischemická choroba srdeční
Ischemická choroba srdeční (ICHS) představuje stav, kdy srdeční svalovina není dostatečně zásobována okysličenou krví. Nejčastější příčinou ICHS je snížený průtok krve věnčitými tepnami srdce, který je důsledkem zúžení jejich průsvitu nebo úplného uzávěru aterosklerotickými pláty. Průměrné hodnoty zúžení věnčitých tepen srdce se mezi jedinci s hemofilií a jedinci z běžné populace významně neliší a neliší se ani výskyt rizikových faktorů, jako jsou hypertenze, hypercholesterolemie, diabetes či kouření (Foiley, 2010). Přestože zvýšené hodnoty cholesterolu a tvorba aterosklerotických plátů jsou u pacientů se středně těžkou a těžkou hemofilií podobné jako u jedinců v běžné populaci, vykazují pacienti s hemofilií ve srovnání s běžnou populací zhruba poloviční úmrtnost v důsledku ischemické choroby srdeční (Biere-Rafi, 2012). Při hodnocení věkově srovnatelných skupin se zdá, že aterosklerotické postižení věnčitých tepen srdce (koronární ateroskleróza) je u pacientů s hemofilií významně méně časté než u jedinců v běžné populaci (Berger, 2016).
Srdeční arytmie
Nepravidelná srdeční činnost či poruchy srdečního rytmu (arytmie) mohou vznikat v důsledku poškození specifické části srdeční svaloviny, která řídí srdeční činnost. K nejčastějším poruchám patří míhání (fibrilace) srdečních síní. Výskyt fibrilace síní je častější u osob s vysokým krevním tlakem, cukrovkou či obezitou. U pacientů s hemofilií je výskyt fibrilace síní obdobný jako v běžné populaci, přičemž nejčastější je u pacientů ve věku 60 a více let (3–4 případy ze 100) a významně méně častý je u pacientů s těžkou hemofilií (Schutgens, 2014).
Ischemická cévní mozková příhoda
Mozková mrtvice v důsledku nedokrevnosti (ischemická cévní mozková příhoda) je jedním z častých onemocnění v pokročilém věku. Nedokrevnost mozku je, obdobně jako srdeční nedokrevnost, způsobena aterosklerotickým zúžením nebo uzavřením cév zásobujících mozek. U pacientů s hemofilií se ischemická cévní mozková příhoda vyskytuje výrazně méně často než ve věkově srovnatelné běžné populaci (Berger, 2016).
Intrakraniální krvácení
Nepříliš častou, leč velmi závažnou komplikací/komorbiditou u pacientů s hemofilií je nitrolební (intrakraniální) krvácení. Jedná se tedy o jinou formu cévní mozkové příhody, při které dochází k protržení mozkové cévy a krvácení. Tato komorbidita se vyskytuje nejčastěji u starších pacientů, zejména pacientů s vysokým krevním tlakem (hypertenzí). V mladším věku je intrakraniální krvácení nejčastěji spojeno s úrazem hlavy (Zanon, 2019). Intrakraniální krvácení představuje závažnější formu cévní mozkové příhody, než je ischemická příhoda. Pravděpodobnost úmrtí v důsledku intrakraniálního krvácení je u pacientů s hemofilií několikanásobně větší než v běžné populaci (Loomans, 2017).

Nadměrná tělesná hmotnost a obezita
Nadměrná tělesná hmotnost a obezita se u pacientů s hemofilií v Evropě i Spojených státech vyskytují zhruba u jedné třetiny pacientů, což je obdobné jako v populaci jedinců bez hemofilie (Wilding, 2018). V populaci pacientů s hemofilií je patrný trend zvyšování výskytu nadváhy/obezity v průběhu posledních dvaceti let, jak mezi dospělými, tak dětskými pacienty. Nadváha/obezita je spojena se sníženou pohyblivostí a zvýšenou chronickou bolestivostí kloubů a celkově omezenou fyzickou aktivitou. Omezená fyzická aktivita může podněcovat úbytek svalové hmoty a síly i řídnutí kostí (osteopenie/osteoporóza) (Wilding, 2018). Obecně nadváha/obezita zvyšuje riziko rozvoje necitlivosti vůči inzulinu a cukrovky (diabetes mellitus typu 2), aterosklerotického onemocnění srdce a cév i hypertenze.

Neurologické, psychické a sexuální poruchy
K neurologickým poruchám patří u pacientů s hemofilií především chronická bolest související s hemofilickou artropatií. Chronická bolest spolu s omezením fyzické aktivity a obavami z možného krvácení pak zvyšují výskyt depresí i sexuálních poruch (Shapiro, 2019).

Příčiny úmrtí u pacientů s hemofilií
Se zlepšující se účinností profylaktické léčby hemofilie se zvyšuje očekávaná délka života pacientů s hemofilií, nicméně dosud zůstává zhruba o 10–15 % nižší, než je tomu v běžné populaci, přičemž větší rozdíl je především u pacientů s těžkou hemofilií. Při hodnocení počtu úmrtí v přepočtu na sto let života v populaci pacientů s hemofilií došlo v období od roku 2010, ve srovnání s dřívějším obdobím, k poklesu nekontrolovaného krvácení jako příčiny úmrtí zhruba o 60–70 %. To je odrazem již zmíněné vyšší účinnosti profylaktické léčby. Rovněž došlo k poklesu HCV/HIV infekcí a s nimi spojených onemocnění jako příčiny úmrtí na zhruba jednu třetinu. Naopak jako příčina úmrtí se zvýšila kardiovaskulární onemocnění více než dvojnásobně, nádorová onemocnění pak zhruba o polovinu. Po roce 2010 jsou nádorová onemocnění v populaci pacientů s hemofilií nejčastější příčinou úmrtí (Hay, 2021).

Covid-19 a hemofilie
V současné době neexistují žádné informace, které by naznačovaly, že by u pacientů s hemofilií bylo riziko infekce virem SARS-CoV-2, který je odpovědný za onemocnění covid-19, vyšší než v běžné populaci. Nicméně i u těchto pacientů jsou, tak jako v běžné populaci, faktorem zvyšujícím riziko onemocnění a jeho těžšího průběhu věk 65 a více let, obezita, cukrovka nebo kardiovaskulární či plicní hypertenze. U pacientů s těžším průběhem onemocnění jsou relativně často pozorovány poruchy krevní srážlivosti ve smyslu jejího zvýšení a tvorby krevních sraženin (trombů) v cévách s rizikem krevních vmetků (embolů), s bezprostředním ohrožením života. V současné době se proto u všech pacientů s covidem-19, kteří vyžadují hospitalizaci, doporučuje zahájit co nejdříve profylaktickou protisrážlivou léčbu (tromboprofylaxi) pomocí nízkomolekulárních heparinů, pokud není z jiných důvodů nevhodná. U pacientů s hemofilií a onemocněním covid-19 však takováto preventivní protisrážlivá léčba představuje značný problém, vzhledem k tomu, že by mohla zvýšit riziko krvácivých příhod. Proto se rutinní tromboprofylaxe u pacientů s hemofilií nedoporučuje. Zvažovat ji lze u pacientů s hemofilií bez inhibitorů nebo u pacientů s inhibitory, kteří jsou na preventivní léčbě emicizumabem, pokud jejich onemocnění covidem-19 vyžaduje hospitalizaci. Tromboprofylaxi však musí provázet substituční léčba srážlivými faktory VIII nebo IX, při které by nejnižší hladiny faktoru neměly poklesnout pod 30 %, ale současně by neměly zvyšovat riziko trombózy (Pipe, 2020).

Léčebné cíle u pacientů s hemofilií a komorbiditami

Hlavním cílem léčby u pacientů s hemofilií je zabránit, respektive předcházet krvácivým příhodám, spontánním nebo spojeným s úrazem či chirurgickým zákrokem. K tomu směřuje individualizovaná substituční léčba faktorem VIII v případě hemofilie A nebo faktorem IX v případě hemofilie B, která je v případě tvorby inhibitorů doplněna buď podáváním léčiv obcházejících účinek inhibitorů, nebo dvojitě specifickou (bispecifickou) protilátkou, která vytváří spojovací můstek mezi koagulačními faktory IX a X a nahrazuje funkci faktoru VIII. K dalším cílům léčebné péče u pacientů s hemofilií je zlepšení kvality života a jeho prodloužení. To kromě účinné hemofilické profylaxe vyžaduje i dostatečnou léčebnou kontrolu případných současně existujících onemocnění či poruch (komorbidit). Naplnění těchto léčebných cílů vyžaduje úzkou spolupráci lékařů hematologů zaměřených na léčbu hemofilie s jinými lékaři, specialisty v léčbě příslušných komorbidit a odborníky na rehabilitaci, jak fyzickou, tak duševní.

Jak mohou pacienti s hemofilií sami přispět ke svému zdraví

Dodržování předepsaného režimu hemofilické profylaxe
V současné době lze režim hemofilické profylaxe individuálně stanovit a upravit podle aktuálních hodnot faktoru VIII nebo IX v krvi tak, aby bylo minimalizováno riziko krvácení, zejména krvácení ve spojitosti s fyzickou aktivitou. Pokud však pacient předepsaný režim profylaktické léčby nedodržuje, hladiny koagulačního faktoru kolísají, a pokud jeho hladina klesne pod preventivně účinnou hodnotu, riziko krvácení se výrazně zvýší. Proto je důležité, aby každý jednotlivý pacient v co největší míře dodržoval odborným lékařem předepsaný režim profylaxe, a pokud se vyskytnou jakékoliv obtíže nebo překážky, které brání jeho striktnímu dodržování, měl by je pacient otevřeně a pravdivě projednat se svým lékařem, který může navrhnout vhodnou úpravu.

Kontrola krevního tlaku
Za normální krevní tlak se u vzrostlých dětí považují hodnoty 110–120/70–80, u dospělých 120–140/70–90. U pacientů s hemofilií starších 30 let je vhodná pravidelná kontrola krevního tlaku a v případě jeho zvýšení je zapotřebí zahájit léčbu, která povede k jeho snížení. Dosažení a udržení normálního krevního tlaku jsou zásadní pro prevenci ischemické choroby srdeční, krvácení do mozku nebo poškození/selhání ledvin.

Kontrola tělesné hmotnosti
U pacientů s hemofilií se doporučuje, aby si udržovali index tělesné hmotnosti (BMI) ve zdravém rozmezí, zhruba mezi hodnotami 19–25 (Wilding, 2018). Hodnotu BMI lze vypočítat pomocí elektronické kalkulačky dostupné na internetu. Zjednodušeně však lze říct, že nadváhou netrpíte, pokud vaše tělesná hmotnost v kilogramech není větší než počet centimetrů překračující 100 cm tělesné výšky (například 75 kg / 175 cm). Na druhou stranu by z hlediska zdravého rozpětí neměla být tělesná hmotnost menší než jedna třetina výšky v centimetrech. Z hlediska kontroly tělesné hmotnosti jsou zásadní dva faktory: fyzická aktivita a stravování.

Fyzická aktivita
Fyzickou aktivitou rozumíme jakoukoli činnost, do které jsou zapojeny svaly našeho pohybového aparátu, tedy nějakou formu pohybu. Fyzická aktivita může být v různé míře součástí pracovní činnosti nebo může být volnočasovou/rekreační aktivitou. Svalová činnost pomáhá regulovat metabolismus a spotřebu energie, snižuje riziko nadváhy/obezity i hypertenze a zlepšuje stav kloubů. To platí i u pacientů s hemofilií. Nicméně v jejich případě je zapotřebí sladit fyzickou aktivitu s rizikem krvácivých příhod. Dodržování režimu hemofilické profylaxe je základním předpokladem pro bezrizikovou fyzickou aktivitu pacientů s hemofilií. Ve spolupráci s lékařem a fyzioterapeutem pak může být zvolen vhodný typ a míra fyzické aktivity u každého jednotlivého pacienta. U pacientů s pozitivitou inhibitorů, u kterých je riziko krvácení zvýšené, mohou být vhodnou formou fyzické aktivity kromě volné chůze i takzvaná reverzní cvičení, jejichž typ a míru může individuálně posoudit odborný lékař ve spolupráci s fyzioterapeutem.

Stravování
Účelem stravování neboli příjmu potravy je zajistit našemu tělu a všem jeho orgánům dostatek živin, které jim umožní, aby normálně/zdravě fungovaly. Za zdravé stravování lze obecně považovat to, při kterém celkový denní příjem potravy odpovídá celkové spotřebě energie v průběhu dne. V případě, že je denní energetický příjem z potravy nižší, než je denní energetický výdej, dochází ke snížení tělesné hmotnosti, které v případě existující nadváhy může být prospěšné, avšak při dlouhodobém deficitu dochází k rozvoji zdraví ohrožující podvýživy (hodnota BMI méně než 16). Naopak je-li energetický příjem z potravy opakovaně vyšší, než je výdej, dochází ke skladování přebytečné energie ve formě tuku, tělesná hmotnost se zvyšuje (nadváha; hodnota BMI 25–30) a posléze vzniká obezita (ztučnělost; hodnota BMI více než 30). Zvýšená tvorba tuku při nadváze, a zejména obezitě je spojena s rozvojem neinfekčního zánětu, který může narušovat funkci zdravých orgánů, poškozovat cévy a přispívat k rozvoji nádorových onemocnění. Nadměrná tělesná hmotnost kromě toho přetěžuje pohybový aparát a přispívá k poškození kloubů.
Stravovací návyky jsou u pacientů s hemofilií obdobné jako u lidí v běžné populaci (Czepa, 2014). Hemofilie sama o sobě nemá žádný příčinný vztah k obezitě, nicméně omezení fyzické aktivity u pacientů s nedostatečně kontrolovanou hemofilií přispívá k jejímu rozvoji.
U pacientů s hemofilií neexistují ve srovnání s běžnou populací žádné poznatky o nevhodné složce potravy, která by jakýmkoli způsobem zhoršovala průběh onemocnění. Proto i u hemofiliků platí obecná zásada, že zdravá strava by měla být pestrá a měla by obsahovat především více čerstvé zeleniny a ovoce a méně potravin s vysokým obsahem tuku, hlavně uzenin nebo tučných sýrů (více než 40 % tuku v sušině).
U pacientů s hemofilií je velmi důležité sladit rozsah fyzické aktivity s denním příjmem potravy. To lze uskutečnit ve spolupráci s odborným lékařem a dietologem, tedy specialistou na výživu, který posoudí nejen vhodný celkový energetický příjem, ale i složení stravy a její rozložení v průběhu dne. Ukazuje se, že nutriční poradenství může pozitivně ovlivnit/změnit stravovací návyky (Czepa, 2014).

Reference
1. Berger K, Schopohl D, Lowe G, et al. How to compare cardiovascular disease and risk factors in elderly patients with haemophilia with the general population. Haemophilia. 2016;22:e406–e416.
2. Biere-Rafi S, Tuinenburg A, Haak BW, et al. Factor VIII deficiency does not protect against atherosclerosis. J Thromb Haemost. 2012;10:30–37.
3. Czepa D, Hilberg W, Poschmann J, et al. Food consumption and dietary behaviour in haemophilia patients before and after a nutrition consultation. Hamostaseologie. 2014;34:S43–S47.
4. Foley CJ, Nichols L, Jeong K, et al. Coronary atherosclerosis and cardiovascular mortality in hemophilia. J Thromb Haemost. 2010;8:208–211.
5. Hay CR, Nissen F, Pipe SW. Mortality in congenital hemophilia A – a systematic literature review. J Thromb Haemost. 2021;19:6–20.
6. Huang YC, Tsan YT, Chan WC, et al. Incidence and survival of cancers among 1,054 hemophilia patients: A nationwide and 14-year cohort study. Am J Hematol. 2015;90:E55–E59.
7. Koc B, Zulfikar B. A Challenge for Hemophilia Treatment: Hemophilia and Cancer. J Pediatr Hematol Oncol. 2021;43:e29–e32. 8. Loomans JI, Eckhardt CL, Reitter SE, et al. Mortality caused by intracranial bleeding in non-severe hemophilia A patients. J Thromb Haemost. 2017;15:1115–1122.
9. Pipe SW, Kaczmarek R, Srivastava A, et al. Management of COVID-19-associated coagulopathy in persons with haemophilia. Haemophilia. 2020;00:1–8.
10. Shapiro S, Makris M. Haemophilia and ageing. Brit J Haematol. 2019;184:712–720.
11. Shmakova A, Germini D, Vassetzky Y. HIV-1, HAART and cancer: A complex relationship. Int J Cancer. 2020;146:2666–2679. 12. Schutgens RE, Klamroth R, Pabinger I, et al. Atrial fibrillation in patients with haemophilia: a crosssectional evaluation in Europe. Haemophilia. 2014;20:682–686.
13. Wang JD. Comorbidities of cardiovascular disease and cancer in hemophilia patients. Thromb J. 2016;14:34.
14. Wilding J, Zourikian N, Di Minno M, et al. Obesity in the global haemophilia population: prevalence, implications and expert opinions for weight management. Obes Rev. 2018;19:1569–1584.

NP-10686, duben 2022